2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。我国肺癌新发率高、死亡率高，多数患者初诊即为晚期。利用基因检测技术可明确患者是否携带有相应靶向药物的相关基因，提供潜在的用药可能性，为肿瘤患者治疗带来希望，但目前一些靶向药物仍然存在应答不足等缺点，为肺癌患者生存获益带来严峻挑战。 本报特邀上海交通大学附属胸科医院张伟教授，围绕NSCLC患者靶向治疗学术前沿展开精彩访谈，并与读者分享上海交通大学附属胸科医院钱芳菲博士的精彩病例。 教授访谈 博士、 硕士生导师 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 主任医师 CSCO抗血管靶向治疗委员会常务委员 上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员 上海市科委技术评审专家库成员 张伟教授：2022年国家癌症中心最新发表的数据分析显示，2016年我国新增肺癌患者82.8万人，粗发病率为59.89（1/105），年龄标化发病率为36.46，2000-2016年发病率位居首位。 我国肺癌病例的发现以临床晚期居多，预后较差，总体五年生存率低。《健康中国2030规划纲要》中提出，中国在2030年要做到恶性肿瘤五年生存率提升15%。我国肺癌新发率高、死亡率高，不同分期患者预后差异大，I期患者5年生存率可达77%-92%，57%患者在初诊时就发生了远处转移，5年生存率不足10%。早期发现肺癌，可改善预后，降低肺癌死亡率。 45~74岁且具有肺癌高危因素，包括吸烟史、被动吸烟史、慢性肺部疾病史、个人及家族肿瘤病史、厨房油烟接触史或职业暴露史的人群，需进行肺癌筛查。目前在全球发表的肺癌筛查指南或共识中，均推荐采用低剂量螺旋CT作为肺癌筛查手段，低剂量螺旋CT有较高的灵敏度和特异度，相比传统的胸片检查，低剂量螺旋CT能明显增加早期肺癌的检出率，有效降低肺癌死亡率。值得注意的是，应对筛查结果进行后续随访，早期发现，早期治疗。 张伟教授：近年来，与非小细胞肺癌有关的基因突变不断被发现，包括EGFR，ALK，BRAF，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，ROS1等等。从20多年前发现针对EGFR靶点的分子靶向药物开始，研发出了许多分子靶向治疗，极大改善了患者的预后，肺癌治疗已迈入精准治疗时代，靶向治疗让肺癌成为慢性病变为可能。靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，延长了晚期NSCLC患者的生存时间。 在精准医疗时代，指导靶向治疗的基因检测也被赋予了重要意义，基因检测已经成为肺癌患者接受靶向治疗的标准动作。多基因联合检测是目前肺癌诊疗的趋势，利用精准检测为每位患者量身定做治疗方案，最大程度的提高患者的生存期和生存质量，并减轻患者的负担。利用基因检测技术，分析患者是否携带有相应靶向药物的相关基因，提供潜在的用药可能性，能够为肿瘤患者治疗带去最大化的希望。 张伟教授：MET 通路异常激活在多种实体瘤中发生，这种异常激活可通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET 扩增/重排和 MET 蛋白过表达，引起包括中枢神经肿瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝癌等恶性肿瘤的发生，因此MET是一个非常具有药物开发价值潜力空间的靶点。 MET 14外显子跳跃突变是中国非小细胞肺癌患者明确的驱动基因之一；MET 14外显子跳跃突变占比约1.3%，女性、高龄和无吸烟史患者占比较高。MET 14外显子跳跃突变作为非小细胞肺癌的独立驱动因素，被国内外现有权威指南推荐作为常规检测内容。 伴随更多企业与医疗机构的积极参与引导，实体肿瘤的诊疗中将更为广泛地采用基因组学引导的精确医疗，这将改变MET驱动基因在各项实体肿瘤疾病中的发生占比。未来，伴随多项药物研究的开展，我们期待强而有效的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能在广泛实体肿瘤当中以生物学证据为基础展开充分探索，从临床研究迈向成熟应用，新型MET TKI将有效应对应答不足、生存获益不足的严峻挑战，满足疾病治疗的紧迫需求。 张伟教授：近年来，肿瘤治疗已经越来越趋于精准化、个体化。对于非小细胞肺癌目前已有多种治疗靶点进入人们视野并掀起研究热潮。其中，间质-上皮细胞转化因子(MET)被认为是重要的治疗靶点，针对MET突变的多种小分子激酶抑制剂已经获批上市或处于临床试验的不同阶段，不断为肺癌领域的精准治疗开疆拓土，其中包括国内自主研发的伯瑞替尼。 伯瑞替尼作为高选择性MET抑制剂，对于非小细胞肺癌MET14跳突患者，关键注册临床研究显示，ORR达到75%，DCR 96.2%，mPFS12个月，mDOR16.7个月，疗效优于同类MET抑制剂。其中初治患者ORR达到77.1%，经治患者ORR达到70.6%。对于颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量CNS颅内ORR达到100%。 在安全性方面，常见不良反应发生率较低，三级以上不良反应发生率只有 25%，整体安全性良好，可通过临床管理恢复。正是基于这些鼓舞人心的数据，伯瑞替尼用于治疗携带MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌适应症已被CDE纳入优先审评，后续望在更多适应症中取得突破，为中国肺癌患者带来生存曙光。 病例分享 医学博士 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科医师 毕业于上海交通大学医学院呼吸内科专业 中国临床肿瘤学会会员 欧洲肿瘤内科学会会员 世界肺癌大会会员 长期从事胸部肿瘤诊断和治疗工作，并参与多项临床研究，多次在国际会议上进行口头或壁报交流
基本信息：性别：男 年龄：77岁 体重：63kg 体能状况评分：1分
主诉：胸痛半月余
现病史：患者2020-06因胸痛半月就诊。2020-06-11 外院胸部CT：左肺上叶尖后段占位，考虑恶性病变可能大。肺门及纵隔淋巴结肿大。双肺及左侧斜裂胸膜多发结节，考虑转移可能双肺泡性气肿。双肺纤维灶。两侧胸膜局部增厚。请随访。2020-06-11 外院头MRI：脑内少许腔梗缺血灶，未见转移灶。额窦少许炎症。2020-06-12 外院PETCT：考虑为左肺上叶尖后段至下叶背段MT伴左侧胸膜受侵及转移，纵隔主动脉弓左旁淋巴结转移；双肺小结节；双肺炎症；双肺气肿；双肾囊肿。
2020-06-19 活检病理报告：（CT引导下左肺结节穿刺活检）免疫组化结果提示为肺腺癌。2020-06-25 基因检测（NGS）：MET 第14外显子跳跃突变，突变型：c.3028G>A(p.D1010N)。组织丰度15.2%，血浆丰度 4.9%。EGFR-、ALK-、KRAS-、ROS1-。
既往史、个人史：高血压史3年，服用厄贝沙坦治疗，血压控制可；2013年鼻骨骨折并手术史；吸烟史 50年，20支/天。
家族史：否认家族遗传病史。
疾病诊断：原发性支气管肺癌，左肺上叶腺癌，c-T2N2M1a（双肺、胸膜）IVA期，C-MET第14外显子跳跃突变（组织丰度15.2%，血浆丰度 4.9%） PD-L1未测 PS评分：1
诊疗方案：
2020-07-06 入组“一项在c-Met异常的晚期非小细胞肺癌患者中评估伯瑞替尼肠溶胶囊有效性和安全性的多中心、多队列开放的II期临床研究”，剂量为伯瑞替尼200mg bid。
疗效评估：
2020-08-11 治疗1个月后疗效已达PR。
2022-09-06 最后一次疗效评估PR，患者持续获益，PFS 28个月。不良反应多为1-2级，经临床管理可耐受。
诊疗体会：
伯瑞替尼在临床应用中起效迅速、疗效持久，且不良反应轻微，患者耐受性较好。在肺癌的精准治疗时代，分子检测和越来越多的靶向药物必将为MET通路异常的NSCLC患者带来更好的疗效和长期生存机会。相信在不久之后，伯瑞替尼作为高选择性的强效Ib型c-Met抑制剂在国内获批上市，将为MET突变的患者带来更好生存获益，让患者有更好更优选择。
肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。
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